知の表現基盤研究部門: 生命内で生じている機能要素間の相互作用関係を表現し分析する研究

【研究題目】転写調節領域と構造遺伝子の分類に基づく遺伝子発現調節の形成過程に関する研究
【担当者】岡野文香(図書館情報メディア研究科)，真栄城哲也(部門研究員)，中山伸一 (共同研究員)

　従来，生物の進化においては，たんぱく質をコードする領域の変異による新しい遺伝子機能の獲得が重要であると考えられてきた．しかし近年，どのような遺伝子を持つかよりも，いつ，どのような遺伝子を働かせるかが重要であることが分かってきた．このような，遺伝子の働きのコントロールを遺伝子発現調節と呼ぶ．本研究では，遺伝子の発現調節を行う遺伝子部位である，転写調節領域に着目した．この領域の変異が生物の進化において重要であったと考え，初期生命から高等生物に進化していく過程における遺伝子発現調節機構の形成仮説を以下の様に組み立てた．
　遺伝子発現調節機構に変化を与えるものは大きく分けて2つの場合がある．たんぱく質をコードする領域である構造遺伝子の変異による新しい遺伝子機能の獲得と，転写調節領域の変異による発現のタイミングの変化である．本研究では，転写調節領域の変化速度が構造遺伝子の変化速度よりも速く，生物の進化速度に見合うものであると考え，転写調節領域の変異により遺伝子発現調節機構を複雑化させたことが進化のおもな原動力であるとした．
　この仮説を検証するため，ヒト遺伝子の塩基配列を用いて実験を行った．特定の転写因子が結合する遺伝子を3グループ集め，遺伝子の類似度の算出およびクラスタリングを行った．検証の結果，本仮説を補強する結果となった．構造遺伝子よりも転写調節領域の変異の速度の方が速いことが示唆され，転写調節領域が変異を起こしたことを示す特徴が見られた．

 

【研究題目】生物の遺伝子調節ネットワーク
【担当者】真栄城哲也(部門研究員)，中山伸一(共同研究員)，中川嘉(共同研究員)，伊 藤将弘(立命館大学)，下原勝憲(同志社大学)

　ここでネットワークとは，対象を要素間の相互作用で表したモデルを意味する．様々な事柄がこのようなネットワークとして捉えることができ，このようなモデルを高速にシ ミュレーションできれば，ネットワーク全体としての挙動と個々の要素の動きの関係を探ることができる．特に大規模なネットワークの場合，ネットワーク全体で生じる現象の理解と，ネットワークの予測，制御およびデザインについての知見が得られる．
　一方，シミュレーションに用いる専用計算システムは，大規模なネットワークを高速にシミュレーションするために，電子回路(ハードウェア)によって直接シミュレーションが行われる．このことにより，実行速度はソフトウェアによるシミュレーションの1万～100万倍と，非常に高速である．本計算システムには，初めて使われている技術がいくつかあり，電子部品を実装するプリント基板もその1つである．通常のプリント基板であるFR4と比較して高速伝送特性および伝送線路密度が大幅に向上しているPALAPを用いている．PALAPを中心に株式会社オーケープリントおよび日本ゴアテックスと共同でJPCA ショー(2012年6月13 日～6月15日)にて展示した．本システムに関連する特許は13件である．より利便性および運用性を高めたシステムとして，Virtex-5を4個搭載した小規模計算システムの構築を開始した．
　遺伝子ネットワークと呼ばれる細胞内の遺伝子の相互作用関係を表したネットワークは，薬品の設計や生命現象の解明に重要である．生物の遺伝子レベルの現象で，膨大な数の遺伝子がどのように関係し機能しているかを解明することは重要な問題である．2つの現象を対象として研究を進めている．1つは，生物の発生過程を対象として，多細胞生物のモデル生物である線虫C．elegansの初期発生段階の解析である．これまでに，短い時間間隔(10 分間隔)で計測したC．elegansの初期発生段階のゲノムワイドなDNAマイクロアレイデータの解析を進めた．このような短時間間隔の発現データは他では見当たらない．もう1つは，生活習慣病に関してマウスを対象とした研究である．マウスで複数の生活習慣病に関わる各遺伝子のノックアウトマウスおよびアデノマウスのマイクロアレイデータの解析を進めた．
　また，これらの実験データの解析と平行して，実験データ，解析結果とそこから得られる知見，そして既知の情報を統合的に表現するためのモデルである多重ネットワークモデルを考案した．これまでのマイクロアレイ実験の結果と，今後の調節関係の予測に必要な既知の転写因子と調節遺伝子を部分的に表現し，統合している．同時に，遺伝子調節ネットワークのシミュレーションシステムに入力するデータとシミュレータの出力結果をも統合できるように改良を進めている．

 

【成果公表】

  1. Lerner AG, Upton JP, Praveen PV, Ghosh R, Nakagawa Y, Igbaria A, Shen S, Nguyen V, Backes BJ, Heiman M, Heintz N, Greengard P, Hui S, Tang Q, Trusina A, Oakes SA, Papa FR. “IRE1α Induces Thioredoxin-Interacting Protein to Activate the NLRP3 Inflammasome and Promote Programmed Cell Death under Irremediable ER Stress”. Cell Metabolism, 16(2): 250- 64, 2012
  2. Matsuzaka T, Atsumi A, Matsumori R, Nie T, Shinozaki H, Suzuki-Kemuriyama N, Kuba M, Nakagawa Y, Ishii K, Shimada M, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Takekoshi K, Sone H, Yahagi N, Suzuki H, Murata S, Nakamuta M, Yamada N, Shimano H. “Elovl6 promotes nonalcoholic steatohepatitis in mice and humans”. Hepatology, 56(6): 2199-208, 2012
  3. Fujimoto Y, Nakagawa Y (corresponding author), Shingyouchi A, Tokushige N, Nakanishi N, Satoh A, Matsuzaka T, Ishii KA, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yahagi N, Urayama O, Yamada N, Shimano H. “Dicer has a crucial role in the early stage of adipocyte differentiation, but not in lipid synthesis, in 3T3-L1 cells”. Biochem Biophys Res Commun. 420(4): 931-6, 2012.
  4. Iwasaki H, Naka A, Iida K, Nakagawa Y, Matsuzaka T, Ishii KA, Kobayashi K, Takahashi A, Yatoh S, Yahagi N, Sone H, Suzuki H, Yamada N, Shimano H., “TFE3 Regulates Muscle Metabolic Gene Expression, Increases Glycogen Stores, and Enhances Insulin Sensitivity in Mice”. Am J Physiol Endocrinol Metab. 302(7): E896-902, 2012
  5. T. Maeshiro: Analysis of Temporal Propagation Property to Evaluate Gene Regulatory Networks. 2013 AAAI Spring Symposium Technical Report, SS-12-03, 2013
  6. 真栄城哲也:生物の多階層関係ネットワークの統合モデル,計測自動制御学会SSI2012,545-547,2012
  7. 真栄城哲也:線虫の初期胚発生の多重統合ネットワーク表現.第40回知能システムシンポジウム資料,39～42,2013.3.
  8. A. Okano, K. Monobe, S. Nakayama, M. Ito, T. Maeshiro, “Estimation of gene regulatory networks of C.elegans early embryo,” Proceeding of the 18th International C.elegans Meeting, 2012.
  9. A. Okano, K. Monobe, S. Nakayama, M. Ito, T. Maeshiro, “Estimation of gene regulatory networks of C.elegans early embryo,” Proceeding of the 18th International C.elegans Meeting, 2012.
  10. T. Maeshiro, S. Nakayama, K. Monobe, M. Ito, “Analysis of temporal expression data of C.elegans early embryo,” Proceeding of the 18th International C.elegans Meeting, 2012.
  11. 岡野文香,物部香奈美,伊藤將弘,真栄城哲也,“C.elegans のマイクロアレイ解析におけるワンサイクル法とエクスフ?レスキット法の比較”,第10回情報科学技術フォーラム,G-023, 2011.
  12. 真栄城哲也, “Dynamic Network Analysis and Properties of Gene Regulatory Networks,” 第34回日本分子生物学会年会,2011.
  13. 真栄城哲也,伊藤將弘, “A Design Method of Gene Regulatory Networks for Synthetic Worm based on Gene Expression Data,” Proceedings of SSI 2011, pp.486-90, 2011.
  14. T. Maeshiro, S. Nakayama, “Harmonic Pulse Analysis to detect biologically plausible gene regulatory networks,” SICE Annual Conference 2010, pp.3233-3239, 2010.
  15. T. Maeshiro, S. Nakayama, “Cronus Two: Computer System for C. elegans Gene Regulatory Networks Research,” Proceedings of the 11th International Conference on Systems Biology, pp.3233-3239, 2010.
  16. 岡野文香,中山伸一,伊藤將弘,真栄城哲也,「線虫の初期胚発生に関連する遺伝子ネットワークの推定」,情報処理学会第73回全国大会, 情報処理学会全国大会講演論文集Vol.73, No4, pp.697-698, 2011.
  17. 岡野文香,中山伸一,伊藤將弘,真栄城哲也,“Prediction of partial gene regulatory network of C. elegans early embryo,” 第33回日本分子生物学会年会,4P-1255, 2010.
  18. T. Maeshiro, S. Nakayama, M. Ito, “Information and structural properties of C.elegans gene regulatory networks”, 17th International C. elegans Meeting, CDROM, 査読有, 2009.
  19. T. Maeshiro, K. Shimohara, S. Nakayama, “Fitness function for evolutionary system to predict unknown gene regulatory networks”, ICROS-SICE International Joint Conference 2009, 2722-2727, 査読有, 2009.
  20. T. Maeshiro, S. Nakayama, “Description of Worm Genes for High Speed Gene Regulatory Network Simulator”, 日本分子生物学会第32回年会,2009年12月9日～12日
  21. T. Maeshiro, S. Nakayama, “Network Representation Model of Gene Regulatory Network with Multiple Viewpoints”, 日本分子生物学会第32回年会,2009年12月9日～12日